September 23, 2013 - Miika Sallinen

Otsoniterapia silmänpohjan ikärappeuman hoidossa

Miika Sallinen (Päivitetty 23.9.2013)

Ikääntymiseen liittyvä verkkokalvon rappeutuminen eli silmänpohjan ikärappeuma on keskeistä näköä heikentävä verkkokalvon keskiosan rappeutuminen. Siinä macula lutea, silmän verkkokalvon keltatäplä silmänpohjassa, on altistunut rappeuttavalle ja/tai verenkiertoon liittyvälle vauriolle. Tauti on etenevä ja johtaa näön pysyvään heikkenemiseen. Tämän oireyhtymän on arveltu aiheuttavan eniten yli 65-vuotiaiden näön heikkenemisistä, vaikka se ei usein johdakaan täydelliseen sokeuteen. Koska vaurio on juuri keltatäplän alueella, se vaikuttaa erityisesti tarkan näön alueeseen. Siksi näöntarkkuus ja lukunäkö heikentyvät, mutta liikkuminen ja jokapäiväiset askareet eivät esty. Tautia on olemassa kahta tyyppiä: Atrofista eli kuivaa muotoa ja diskiformista eli kosteaa muotoa. Näistä kuiva muoto on huomattavasti yleisempi kattaen 80-90% kaikista tapauksista. Kostea muoto sen sijaan on taas vakavampi tauti. Toisaalta vakavampi ja nopeammin etenevä kostea muoto on hoidettavissa perinteisen lääketieteen menetelmin, kun taas kuivalle muodolle ei tehokasta hoitokeinoa tunneta. Kansanterveyden kannalta tauti on varsin suuri ongelma, sillä lähes kolmanneksella yli 65-vuotiaista suomalaisistakin on jonkinasteinen silmänpohjan ikärappeuma.

Käsittelin silmänpohjan ikärappeuman hoitoa otsonilla jo vuonna 2004 ilmestyneessä kirjassani Otsoni- ja vetyperoksidihoidot. Kirjan ilmestymisen jälkeen on ilmestynyt lukuisia tutkimuksia kyseisen taudin hoidosta, joten päivitetty artikkeli on paikallaan.

Vanhin tutkimuksista on jo parin vuosikymmenen takaa. Italialaiset Bolognan yliopiston tutkijat tekivät pienehkön tutkimuksen (Riva Sanseverino ym. 1990)  otsonin vaikutuksista silmänpohjan ikärappeuman hoidossa, joka julkaistiin Panminerva Medica -lehdessä huhti-kesäkuun numerossa 1990. He päättivät kokeilla otsonia, koska se tehostaa metaboliaa, parantaa verenkiertoa ja ainakin nivelissä myös lopettaa liialliset vuodot palauttaen pintojen normaalin läpäisevyyden. Täten se voisi korjata myös verkkokalvon toimintaa.

Tutkimuksessa oli yhteensä 20 keskimäärin 79-vuotiasta potilasta. Heille annettiin otsonihoitoja autohemoterapiana. Siinä potilaasta otettiin 100 ml verta, joka käsiteltiin otsonilla (15–20 µg/ml). Hoitoja annettiin kahdesti viikossa kuukauden ajan ja sen jälkeen kerran viikossa kuuden viikon ajan. Potilaat jaettiin taudin perusteella kahteen ryhmään (A ja B-ryhmä), missä A-ryhmässä (yhdeksän potilasta, 18 silmää) tauti oli tyypiltään kostea ja B-ryhmällä kuiva. Yleisesti kaikkien potilaiden yleiskunto parani selvästi, eikä kukaan kertonut negatiivisista sivuvaikutuksista. A-ryhmän potilailla tapahtuneet paranemiset eivät olleet sensaatiomaisia, mutta varsin rohkaisevia kylläkin. Yhteensä kahdeksassa silmässä näöntarkkuus oli parantunut kuukauden hoitojen jälkeen ja neljän kuukauden päästä se oli säilynyt hyvänä seitsemässä. Yhdeksässä silmässä ei havaittu muutosta ja yhdessä silmässä näkö oli heikentynyt hoitojen aikana.

B-ryhmään verrattuna tulokset olivat hyviä, sillä vaikka kaikkiaan 22 silmästä kolmessa havaittiin paranemista, neljä oli kuitenkin huonontunut ja yleisesti ottaen muutosta ei havaittu. Toisaalta, vaikka mitattujen parametrien perusteella tässä ryhmässä ei ainakaan näön perusteella tapahtunut muutosta parempaan, jo pelkästään se, ettei se pääasiassa huonontunutkaan neljän kuukauden aikana – mikä olisi ollut odotettavaa ilman hoitoja – oli jo rohkaisevaa. Tutkijat toteavatkin johtopäätöksessään, että vaikka taudin kehittymisellä onkin perinteisesti ollut negatiivinen ennuste, happi-otsoniterapialla oli mahdollista pysäyttää rappeuttava prosessi noin puolella potilaista, ja muutamilla jopa hieman palauttaa sitä ennalleen. Havainnot ovat sikäli merkittäviä, että (ainakaan artikkelin ilmestymiseen mennessä 1990) millään toisella fyysisellä tai lääkinnällisellä hoidolla tällaista kehitystä ei ole onnistuttu pysäyttämään. Kaiken lisäksi kaikki potilaat olivat tyytyväisiä terapian ohessa tulleeseen yleiskuntonsa paranemiseen.

Seuraava tutkimus tehtiin Sienan yliopistossa niin ikään Italiassa Angelica Diadorin ja Velio Boccin johdolla. Sen tulokset on tiettävästi julkaistu kausijulkaisussa, mutta ne on perusteellisesti käsitelty myös Boccin (2002, 286–296) kirjassa. Tutkimuksessa oli mukana yhteensä 80 potilasta, joista 50 sai otsonihoitoja autohemoterapiana 12–13 kertaa noin seitsemän viikon aikana. Loput 30 potilasta muodostivat kontrolliryhmän, jota hoidettiin otsonin sijaan pelkällä hapella. Kaikkien potilaiden tauti oli kuivaa muotoa.

Tulokset olivat erittäin hyviä. Potilaiden näön tarkkuus koheni keskimäärin 75 % ja oli pysynyt vakaana vielä noin kolme kuukautta hoitojen jälkeen. Tämän jälkeen näkö alkoi jälleen heiketä, mutta vielä vuosi hoitojen jälkeen se oli keskimäärin 25 % parempi kuin ennen hoitoja. Näkökenttä laajeni 54 %:lla potilaista, kun kontrolliryhmässä ainoastaan 18 %:lla. Kyselytutkimuksissa 60 % potilaista kertoi näkönsä kohentuneen, mutta kontrolliryhmässä ainoastaan 23 %. Yhdelläkään potilaalla ei havaittu merkittäviä sivuvaikutuksia, ja tutkijat saattoivatkin todistaa hoitomuotojen olleen turvallisia. Huomattavaa on, että otsonia saaneilla näöntarkkuus pysyi lähtötilannetta selvästi tarkempana aina 18 kuukautta kestäneen jälkiseurannan loppuun. Kontrolliryhmässä havaittiin lievää kohenemista johtuen joko pelkän hapen mahdollisesta terapeuttisesta vaikutuksesta tai todennäköisemmin puhtaasta plaseboefektistä. Yhdeksän luukauden kuluttua näöntarkkuus alkoi kontrolliryhmässä selvästi pudota. Potilaiden kehittymistä on tarkemmin havainnollistettu kaaviossa 1.

Kaavio 1. Hoidettujen potilaiden näöntarkkuuksien kehittyminen hoitojen ja 18 kuukautta kestäneen jälkiseurannan aikana (Bocci 2002, 139).

Sienan yliopistossa tehtiin sittemmin myös toinen pienimuotoisempi koe. Siinä tutkijat (Bocci ym. 2005) testasivat otsonin sijasta suonensisäistä vetyperoksidia yhteensä kuuteen kuivaa muotoa sairastavaan naispotilaaseen. Vetyperoksidin pitoisuutta nostettiin asteittain. Ensimmäisellä viikolla 0,03%, toisella 0,06%, kolmannella viikolla 0,09%, ja viimeisen kuukauden 0,12%. Kerralla infusoitiin 250 ml liuosta ja hoitoja suoritettiin kahdesti viikossa. Tulos oli varsin lupaava, sillä näöntarkkuus koheni neljällä naisella keskimäärin 53%. Yhdellä koheneminen oli minimaalista ja yhdellä sitä ei havaittu lainkaan. Pienestä potilasmäärästä huolimatta tulos oli rohkaiseva. Suonensisäinen vetyperoksidi on vaikutusmekanismiltaan hyvin otsonin kaltaista, joten tämä tutkimus tukee myös otsoniterapialla saatuja vastaavia tuloksia.

Italian lisäksi toinen maa, jossa otsoniterapiaa on käytetty silmänpohjan ikärappeuman hoitoon, on Kuuba. Kuubasta on toistaiseksi ilmestynyt ainakin kolme suppeahkoa tutkimusta. Siinä missä Italiassa suositaan suonensisäisiä hoitomenetelmiä, Kuubassa tutkimukset on tehty annostelemalla otsonia peräsuolihuuhteluna. Jälkimmäistä menetelmää ei pidetä tehoiltaan aivan yhtä hyvänä, joskaan ainakaan ateroskleroosia sairastavilla potilailla se ei vertailevissa tutkimuksissa (Romero ym. 1993) ole ollut juurikaan huonompi. Peräsuolihuuhtelun etuna on sen yksinkertaisuus ja nopeus, mikä tekee siitä autohemoterapiaa kustannustehokkaamman. Tutkimuksen kannalta menetelmä on kyseenalaisempi, sillä osa otsonista reagoi peräsuolessa ulosteiden kanssa. Näin ollen ei tarkasti ottaen tiedetä, mikä osa otsonista (tai oikeammin sen reaktiotuotteista) pääsee lopulta vaikuttamaan verenkiertoon.

Ensimmäinen  kuubalaistutkimus julkaistiin vuonna 2003 Archivo Médico de Camagüey  -lehdessä. Tutkimuksessa (de la Caridad Rodríguez ym. 2003) oli mukana kaikkiaan 20 potilasta, jotka sairastivat taudin kuivaa muotoa. Heitä hoidettiin otsoniterapialla, joka annosteltiin peräsuolihuuhteluna peräkkäisinä päivinä yhteensä 20 kertaa. Lisähoitoina potilaat saivat monivitamiinivalmistetta, jonka kerrottiin sisältävän erityisesti sinkkiä, mutta tarkkaa koostumusta ei raportissa mainittu. Potilaille tehtiin myös täydelliset näköopilliset mittaukset ja silmänpohjan verenkiertoa tutkittiin mm. fluoresoivalla angiografialla. Heidät tarkastettiin ennen hoitoja, sekä 1, 3 ja 6 kuukautta hoitojen jälkeen. Tarkempia tuloksia esitettiin vain näön tarkkuuden suhteen. Ennen hoitoja yhdelläkään potilaalla tarkkuus ei yltänyt 1,0:aan, mitä pidetään hyvän näön rajana. Puoli vuotta hoitojen jälkeen 10 potilasta, eli puolet kaikista oli päässyt tähän arvoon. Kokonaisuutena potilaiden näön tarkkuus kohenikin selvästi. Tarkemmat tulokset on esitetty kaaviossa 2.

Kaavio 2. Potilaiden näöntarkkuudet ennen ja 6 kuukautta otsoniterapiakuurin jälkeen (de la Caridad ym. 2003).

Seuraaava kuubalaistutkimus esitettiin vuonna 2004 Havannassa pidetyssä otsonikongressissa. Tutkimuksesta on tiettävästi saatavilla ainoastaan lyhyt abstrakti, mutta ei kokotekstiä. Tutkimus (Soto ym. 2004) tehtiin 22 potilaalle, jotka kärsivät taudin kuivasta tyypistä. Potilaat diagnosoitiin täydellisillä oftalmologisilla testeillä ja fluoresoivalla angiografialla. Otsoni annettiin joko autohemoterapiana tai peräsuolihuuhteluna yhteensä 20 kertaa. Tulokset olivat jälleen hyviä ja 80 %:lla potilaista näön tarkkuus koheni vähintään 20 %. Niinpä tälläkin kertaa tutkijat mainitsivat, kuinka otsoni voisi olla hyvä terapeuttinen valinta tähän tautiin.

Myös vuoden 2007 Havannan otsonikongressissa esitettiin tutkimus verkkokalvon ikärappeuman kuivan muodon hoidosta (Alonso ym.2007). Osittain samat tutkijat julkaisivat vastaavan tutkimuksen myös vuonna 2008 Archivo Médico de Camagüey  -lehdessä. Koska tutkimukset ovat mahdollisesti joko osittain tai täysin päällekkäisiä, käsittelen tässä vain jälkimmäistä, josta on saatavilla laajempi kokoteksti. Tutkimuksessa (Chavez ym. 2008) oli mukana 50 potilasta, jotka olivat pääosin valkoiseen rotuun kuuluvia naisia. Näitäkin potilaita hoidettiin otsoniterapian lisäksi erilaisilla antioksidanteilla. Niihin kuuluivat A-vitamiini, erilaiset kasvikarotenoidit, tokoferoli, C-vitamiini sekä hivenaineista sinkki ja seleeni. Tarkempia määriä ei kuitenkaan eritelty. Otsoniterapiaa annettiin peräsuolihuuhteluna 20 hoitokertaa. Potilaiden näöntarkkuudet mitattiin ennen hoitoja, sekä kuukausi ja kolme kuukautta hoitojen jälkeen.

Tulokset olivat erinomaisia, sillä ennen hoitoja 1,0 näöntarkkuuteen ei päässyt yksikään potilas. Kuukauden kuluttua tällainen tarkkuus oli 30 potilaalla ja kolmen kuukauden kuluttua peräti 48 potilaalla, eli kahta lukuun ottamatta kaikilla. Tarkemmat tuloksen näön kehittymisestä on esitetty kaaviossa 3. Potilaista 48, eli 96 % oli hyvin tyytyväisiä hoitoihin ja jäljelle jääneet kaksi potilasta kohtalaisen tyytyväisiä.

Kaavio 3. Potilaiden näöntarkkuudet ennen sekä 1 ja 3 kuukautta otsoniterapiakuurin jälkeen (Chavez ym. 2008).

Seuraavaksi tohtori Emma Borrelli (2006) Sienan yliopistosta on tehnyt tutkimuksen verkkokalvon ikärappeumaa sairastavilta potilailta. Hän ei kuitenkaan tutkinut potilaiden näköä, vaan veren biokemiallisia parametreja. Verkkokalvon ikärappeumapotilailla on normaalia vähemmän proteiinien tioliryhmiä veressä ja toisaalta normaalia enemmän malondialdehydiä, mikä on merkki haitallisesta oksidatiivisesta stressistä. Potilaat saivat 12 kertaa otsoni-autohemoterapiaa. Hoidot annettiin kahdesti viikossa, ja niissä käytetty otsonipitoisuus oli 60 mg/l. Hoitojen jälkeen proteiinien tioliryhmien määrät olivat potilailla nousseet selvästi. Kohonneet malondialdehyditasot taas putosivat, mutta koska normaali vaihtelu on niin suurta, jälkimmäinen ei ollut tilastollisesti merkittävää. Joka tapauksessa muutos oli positiivinen. Tri Borrelli oletti, että otsoniterapia stimuloi sisäsyntyisten antioksidanttien tuotantoa, joka vähensi haitallista oksidatiivista stressiä silmänpohjassa. Vaikkakaan potilaille ei tehty näöntarkastuksia, raportissa mainittiin, että elämänlaatu parani lähes jokaisella hoidetulla potilaalla.

Aivan äskettäin tohtori Borrelli työryhmineen julkaisi kuitenkin tietoja uusimmasta tutkimuksestaan koskien verkkokalvon ikärappeuman kuivaa muotoa (Borrelli ym. 2012). Se suoritettiin vuosien 2008-2011 välisenä aikana. Tutkimuksessa oli mukana kaikkiaan 140 potilasta, jotka jaettiin kahteen saman kokoiseen ryhmään. Tutkimusryhmää hoidettiin otsoni-autohemoterapialla, jota he saivat kaikkiaan 27 kertaa 12 kuukauden aikana. Kontrolliryhmä sai monivitamiinivalmistetta sekä sinkkiä, mutta ei muita hoitoja. Heidän ikänsä vaihteli 59:sta 82:een vuoteen. Potilaat jako ryhmiin tehtiin täysin satunnaisesti tietokoneen arpomana, ja tutkijat hoitivat potilaita sen mukaan, mihin ryhmään tämä oli arvottu. Varsinaista sokkouttamista ei tehty, sillä otsoni-autohemoterapian kohdalla se on erityisen vaikeaa. Vastaavaa lumelääkettä kun ei ole olemassa, ja viimeistään veren värin muuttuminen toimenpiteen aikana paljastaisi menetelmän. Plasebo-vaikutusta voitiin kuitenkin merkittävästi vähentää antamalla kummallekin potilasryhmälle hoitoa, jota pidettiin edes jonkin verran toimivana.

Potilailta tutkittiin näöntarkkuuden muuttumista 6. ja 12. kuukauden kohdalla hoitojen aloituksesta. Ennen hoitoja tutkimusryhmässä keskimääräinen näöntarkkuus (BCVA) oli 0,36 ja kontrolliryhmässä 0,38. Tämä ero ei ollut tilastollisesti merkittävä. Yleisesti ottaen otsonihoidosta oli apua. Puolen vuoden päästä 4 %:lla potilaista näkö oli kohentunut yhden tai useamman rivin E-taulukkotestissä ja vuoden päästä kohentuneiden osuus oli 15%. Vaikka osuus olikin melko pieni, on erityisen huomionarvoista, että kenelläkään näkö ei heikentynyt. Kontrolliryhmässä ei valitettavasti käynyt yhtä hyvin. Yhdelläkään kontrolliryhmän potilaalla näkö ei heikentynyt, mutta puolen vuoden päästä 16 %:lla E-testissä näön tarkkuus oli laskenut vähintään kaksi riviä ja vuoden päästä peräti 40 %:lla potilaista oli käynyt niin. Ero ryhmien välillä oli tilastollisesti merkittävä (p < 0,05). Lisäksi otsoniterapiaa saaneiden verinäytteistä havaittiin vähentynyttä oksidatiivista stressiä minkä oletettiin johtuneen kohentuneesta antioksidanttijärjestelmästä. Otsoni-autohemoterapiaa pidettiin myös turvallisena ja potilaat sietivät sitä ongelmitta.

Lisäksi potilailta tutkittiin lukuisia veriopillisia parametreja. Merkittävimmät muutokset liittyivät antioksidanttijärjestelmään. Otsonia saaneilla veren antioksidanttipotentiaali kohosi lähes neljänneksellä, kun kontrolliryhmässä ei havaittu muutosta. Samoin veren reaktiiviset hapen aineenvaihduntatuotteet putosivat reilun viidenneksen, kun kontrolliryhmässä ei tämänkään parametrin kohdalla havaittu muutosta. Antioksidanttijärjestelmän tehostuminen luonnollisesti hidastaa rappeuttavaa kehitystä, mutta näön kohenemista se tuskin selittää. Terapeuttiset vaikutukset lienevätkin tuleen lisääntyneestä silmänpohjan alueen verenkierrosta, jolloin heikosta verenkierrosta kärsineet alueet ovat saaneet paremmin happea.

Käsittelin tässä yhteensä seitsemää tutkimusta koskien silmänpohjan ikärappeuman hoitoa otsonilla. Nämä tutkimukset oli tehty viidessä eri tutkimuskeskuksessa kahdessa eri maassa. Siinä mielessä tulokset on todistettu riippumattomissa tutkimuslaitoksissa. On kuitenkin myönnettävä, että tutkimusten laatu ei ole kovinkaan korkea. Kuubalaiset tutkimusraportit ovat hyvin ylimalkaisia, vaikkakin tärkein parametri, eli näöntarkkuus kyllä raportoitiin selkeästi. Boccin (2002) ja Borrellin (2006, 2012) tutkimuksia lukuun ottamatta, tutkimuksista puuttui kontrolliryhmät, mikä edelleen vähentää tutkimusten laatua. Toisaalta havaittu selkeä näön koheneminen on tuskin mahdollista pelkän plaseboefektin vaikutuksesta, joten pidän havaittuja tuloksia silti merkittävinä kontrolliryhmän puutteesta huolimatta. Potilasmäärät olivat yleisesti ottaen pieniä ja jälkiseuranta-ajat varsin lyhyitä, mikä edelleen vähentää tutkimusten merkittävyyttä. Ainoastaan uusin tutkimus on tässä mielessä poikkeus. Kontrolloituna 140 potilaan tutkimuksena, joka on vielä julkaistu alan arvostetussa julkaisussa, se on erittäin merkittävä. Vastaavia tutkimuksia tarvittaisiin silti ainakin pari kolme lisää ja mielellään täysin muista tutkimuslaitoksista ennen kuin todistusaineistoa voisi pitää erittäin vakuuttavana. En väitäkään, että näiden tutkimusten perusteella otsoniterapia pitäisi hyväksyä yleiseksi hoitokäytännöksi ympäri maailmaa. Se vaatisi lisää laadukkaita lisätutkimuksia ja myös parempilaatuisia julkaisuja.

Nämä tulokset ovat kuitenkin sen verran lupaavia, että lisätutkimusten suorittamiselle on merkittävät perusteet. Kärsivä potilas joutuu kuitenkin odottelemaan niiden ilmestymistä, joten otsoniterapian kokeilu on täysin perusteltua myös sitä ennen. Tietenkään otsoni ei näiden tutkimusten perusteella ollut mikään parannuskeino ikääntymiseen liittyvään verkkokalvon rappeutumiseen, mutta koska perinteisellä lääketieteellä ei ole tarjota toimivaa hoitokeinoa varsinkaan taudin kuivaan muotoon, nämäkin tulokset olivat erinomaisia. Pienikin näön koheneminen voi parantaa potilaan elämänlaatua merkittävästi. Toisaalta sekin on suuri voitto, että näön heikkenemistäkin voidaan merkittävästi lykätä. Yhdessäkään tutkimuksessa ei mainittu sivuvaikutuksista, ja useimmat potilaat kertoivat voivansa hyvin hoitojen aikana, joten varsinaista riskiä kokeilussa ei ole.

Riva Sanseverinon ym. (1990) tutkimusta lukuun ottamatta kaikki potilaat sairastivat taudin kuivaa muotoa. Kuiva muoto on yleisempi, eikä siihen tunneta tehokasta hoitoa, joten otsoniterapian kokeilu on erityisesti siihen hyvin perusteltua. Riva Sanseverino ym. (1990) tosin havaitsivat, että otsoni tehoaa myös kosteaan muotoon. Siksi otsonia voisi kokeilla siihenkin ainakin perinteisten hoitojen rinnalla tukihoitomuotona. Suomesta on toistaiseksi saatu vain vähäisiä kokemuksia. Useat potilaat ovat hoidoissa maininneet, että heidän näkönsä on kirkastunut hoitojen jälkeen. Vuonna 2010 suorittamani kyselyn mukaan vain yksi potilas on kuitenkin hakeutunut hoitoihin verkkokalvon ikärappeuman vuoksi, ja hänen tulostaan hoitajat luonnehtivat hyväksi. Toivon mukaan tämä kirjoitus rohkaisee lisää potilaita hakeutumaan otsoniterapiaa, jotta saisimme lisää havaintoja myös Suomesta.

Viitteet

Alonso, Alicia; Iris Chavez & Maritza Palma, Ozone therapy in age-related macular degeneration. In: Resumenes: 5^to Simposio Internacional de Aplicaciones del Ozono, 23 al 26 de abril del 2007, Ciudad de La Habana, Cuba. Link

Bocci, Velio, Oxygen-Ozone Therapy: A Critical Evaluation. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Netherlands, 2002. Details

Bocci, V.; C. Aldinucci & L. Biachi, The Use of Hydrogen Peroxide as a Medical Drug. Rivista Italiana di Ossigeno-Ozonoterapia 4: 30-39, 2005. Full text PDF

Borrelli, E., Plasma Concentration of Thiols and Malondialdehyde in Patients with Age-Related Macular Degeneration Treated by Major Ozonated Autohaemotherapy. Rivista Italiana di Ossigeno-Ozonoterapia 5: 105-108, 2006. Linked full text PDF

Borrelli, Emma;  Angelica Diadori; Alessandro Zalaffi & Velio Bocci, Effects of major ozonated autohemotherapy in the treatment of dry age related macular degeneration: a randomized controlled study. International Journal of Ophthalmology 5(6): 708-713, 2012. Abstract

Chávez, Iris; Noris Thais González; Elizabeth Avilez & Elias Cardoso, Ozono y antioxidantes en la degeneración macular (seca) relacionada con la edad. Archivo Médico de Camagüey 12(3): 2008. Full text

de la Caridad Rodríguez; Graciela Cruz & Matilde Landín, Experiencia del uso de antioxidantes y ozono en la degeneración macular con la edad. Archivo Médico de Camagüey 7(1): 2003. Full text

Romero, A.; R. Blanco; S. Menéndez; M. Gómez & J. Ley, Ateroesclerosis obliterante y ozonoterapia. Administración por diferentes vías. Angiología 45: 177-179, 1993. Abstract, Full text PDF

Riva Sanseverino, E.; R. A. Meduri; A. Pizzino; M. Prantera & E. Martini, Effects of oxygen-ozone therapy on age-related degenerative retinal maculopathy. Panminerva Medica 32: 77-84, 1990. Abstract

Soto, Gladys; Judith Falcón; Isis Montesino & Lariza Solier, Ozonotherapy in senile macular degeneration. In: Abstracts: 4^th International Symposium on Ozone Applications, Ozone Research Center, Havana, Cuba 2004.