September 17, 2009 - Miika Sallinen

Suppea otsoni-autohemoterapia poisti tulehduksia, uudisti verisuonia ja nopeutti jalkojen iskemiasta kärsivien potilaiden haavojen paranemista

Viime vuoden alussa kirjoitin Vasogen-yhtiön kehittämästä immuniteettiä säätelevästä terapiasta. Kyseessä on hoitomuoto, jossa potilaalta otetaan 10 ml verta, joka otsonoidaan sekä altistetaan lämmölle ja UV-säteilylle tietyssä laitteessa, ennen kuin se injektoidaan potilaan pakaralihakseen. Tällainen hoitomuoto on periaatteessa sama kuin niin sanottu suppea otsoni-autohemoterapia. Jälkimmäisessä hoito on muuten samanlainen, mutta siinä veri ainoastaan otsonoidaan, eikä altisteta UV-säteilylle eikä lämmölle. Näin ollen sen sijaan että puhutaan Vasogenin immuniteettiä säätelevästä terapiasta, voidaan yhtä hyvin puhua suppeasta otsoni-autohemoterapiasta, sillä ensin mainittu on vain jälkimmäisen variaatio.

Suppealla autohemoterapialla on tiettyjä sovellutusalueita, joihin se on käyttökelpoinen. Varsinkin Venäjällä sitä on yleisesti käytetty erilaisten ihotautien hoidossa (Krivatkin 1993, Krivatkin & Krivatkina 2004). Viimeaikaisissa tutkimuksissa sitä on kuitenkin tutkittu lähinnä sydän- ja verisuonitautien hoitoon. Toki otsoniterapia on näihin oireisiin erinomainen valinta, mutta suppea autohemoterapia ei mielestäni ole perustellusti paras mahdollinen hoitomuoto. Ei varsinkaan silloin, kun kyse on vakavista tapauksista ja kun hoitoja annetaan hyvin harvakseltaan.

Aiemmassa artikkelissa käsittelin Lancet-lehdessä julkaistua 2426 potilaan kaksoissokkotutkimusta (Torre-Amione ym. 2008). Tutkimuksessa hoidettiin kroonisesti sydänsairaita potilaita. Hoitoja annettiin hyvin harvakseltaan. Aluksi kolme hoitoa kahden viikon aikana, mutta siitä eteenpäin vain kerran neljässä viikossa. Kun käytetty verimääräkin oli vain 10 ml, potilaiden saama otsoniannos oli täysin minimaalinen. Siitä huolimatta se oli lumelääkettä tehokkaampaa niillä potilailla, joilla tauti ei ollut edennyt vielä kovinkaan pitkälle. Muilla potilailla tehoa ei havaittu. Osittainen menestyminen on johti kuitenkin siihen, että hoitomuoto alkaa saada kansainvälistä hyväksyntää ensimmäisenä otsoniterapiaksi luokiteltavana hoitomuotona. Alkuperäisdokumentteja en ole nähnyt, mutta Sporter ym. (2008) kirjoittivat vajaa vuosi sitten Cardiology in Review -lehdessä, että terapiamuoto on jo hyväksytty kaikissa EU:n 27 jäsenmaassa Suomi mukaan lukien. Hyväksyntä koskee potilaita, joiden sydäntauti on NYHA-asteikolla kaksi tai alempi tai joilla ei ole aiempaa sydäninfarktihistoriaa. Käytännössä hyväksyntä ei Suomessa vaikuta millään tavoin, sillä se koskee juuri Vasogenin laitteella annettua hoitoa, ja näitä laitteita ei tiettävästi ole yhdessäkään suomalaisessa sairaalassa. Mielestäni hoitotulos olisi silti vastaava, vaikka hoito olisi suoritettu käyttäen mitä tahansa lääkinnälliseen käyttöön suunniteltua otsonigeneraattoria. Kyseessä lieneekin malliesimerkki amerikkalaisen yhtiön kyvystä monopolisoida hoitomuotoa, jota ei muuten voi patentoida.

Lievästi positiivisista tuloksista huolimatta Vasogenin hoitoa on kritisoitu. Itse olen erityisesti kritisoinut sitä, että miksi kroonisesti sydänsairaille potilaille käytettiin hoitoon heikosti soveltuvaa hoitomuotoa, ja miksi tätäkin hoitoa annettiin aivan liian harvoin? Vastaavaa kritiikkiä on sittemmin antanut Sienan yliopiston professori Velio Bocci (2008a&b). Hän on tuonut esiin myös toisen näkökulman: Vasogenin otsoniterapiassa veri altistetaan myös UV-säteilylle. UV-säteily ei tuone lisäarvoa otsonin aiheuttamaan hapetukseen, mutta aiheuttaa mahdollisesti kohtuuttoman suuren oksidatiivisen stressin. Otsoni on reaktiivinen kaasu, joka reagoi nopeasti, eikä vaikuta syvällä. UVB-säteily taas on läpitunkevaa. Tämä aiheuttaa riskin, että se hapettaisi myös sellaisia molekyylejä, joissa se voi olla kohtalokasta – lähinnä DNA:ta. Pahimmillaan mutaatiot voivat johtaa syöpien syntymiseen. En tiedä, ovatko nämä huolet turhia. Toistaiseksi Vasogenin terapiaa on tutkittu jo melko suurilla potilasjoukoilla ja lukuisilla eläinkokeilla, eikä oleellisia haittavaikutuksia ole havaittu. Niinpä hoitomuotoa ei tulekaan tuomita pelkkien teoreettisten riskien perusteella.

Harvakseltaan annettuja hoitoja sen sijaan sietääkin kritisoida. Tiheämmin annettuna hoitojen vaste voisi olla huomattavasti parempi. Kroonisiin sydänhäiriöihin ei uutta tutkimusta ole tehty. Sen sijaan raajojen iskemioiden hoidosta (perifeerinen valtimotauti), on vastikään ilmestynyt uusi tutkimus. Italialainen Napolin II yliopiston tutkimusryhmän (Marfella ym. 2009) tekemä tutkimus julkaistiin juuri Atherosclerosis-lehden verkkoversiossa ja painettukin versio ilmestynee lähiaikoina.

Tällaiselle tutkimukselle oli selkeät teoreettiset perusteet. Luuytimestä peräisin olevat endoteelin progenitorisolut (endothelial progenitor cells, EPC) aikaansaavat niin sanotun vaskulogeneesin eli uusien verisuonten muodostumisen. Jos nämä solut saadaan liikkeelle, niillä voidaan tehostaa heikosta verenkierrosta ja hapenpuutteesta kärsivien kudosten verisuonten uudelleenmuodostumista. Näitä soluja on terveellä henkilöllä yleensä tarpeeksi, jolloin verisuonten korjautumisessa ei ole ongelmia. Tulehdustiloissa erittyy kuitenkin sytokiineja eli eräänlaisia elimistön säätelijäproteiineja. Näistä yksi tärkeimmistä on tuumorinekroositekijä alpha eli lyhyesti TNF-α. TNF-α:n on havaittu heikentävän EPC-solujen tuotantoa ja täten estävän uusien verisuonten muodostumista. TNF-α -arvot ovat yleensä koholla niillä potilailla, joilla on jaloissa verenkiertohäiriöitä eli iskemiaa. Tämän sytokiinin vaientamiseen ei ole onnistuttu kehittämään toimivaa täsmälääkettä, mutta otsoniterapian on havaittu vähentäneen sitä. Tämän perusteella tutkijat olettivat, että otsonin avulla voidaan tehostaa EPC-solujen tuotantoa ja sitä kautta uusien verisuonten muodostumista joka lopulta johtaa potilaan paranemiseen.

Tutkimus käsitti 152 potilasta, jotka kärsivät ääreisverenkierron häiriöistä jotka aiheuttivat haavoja, kuolioita tai kipua levossa. Potilaat olivat keskimäärin 70-vuotiaita ja kaikki yli 40-vuotiaita. Useimmilla heistä oli kohonnut verenpaine ja noin puolet heistä oli diabeetikkoja. Potilailla oli lääkityksiä tutkimusjakson aikana, joista yleisimpiä olivat statiinit, suun kautta nautittavat diabeteslääkkeet, insuliini, ACE-estäjät ja erilaiset verenkiertoa parantavat lääkkeet.

Potilaat jaettiin kahteen ryhmään. Ensimmäinen ryhmä (74 potilasta) toimi kontrolliryhmänä, jota hoidettiin plasebolla. Toinen ryhmä (77 potilasta) sai Vasogenin laitteella tehtyä suppeaa otsoni-autohemoterapiaa. Siinä potilaalta otettiin 10 ml laskimoverta injektioruiskuun, jonka sisällä oli 2 ml natriumsitraattia antikoagulanttina. Tämä veri altistettiin otsonille (pitoisuus 15 mg/l), UV-valolle (254 nm) ja lämmölle (42,5^oC) noin 20 minuutiksi. Näin käsitelty veri palautettiin välittömästi potilaaseen injektoimalla se pakaralihakseen. Plaseboryhmässä potilaille suoritettiin täsmälleen sama toimenpide, mutta heidän vertansa ei käsitelty Vasogenin laitteella. Hoidot annettiin kahtena ensimmäisenä hoitopäivänä. Kolmas hoito annettiin seitsemäntenä päivänä ja tämän jälkeen potilaita hoidettiin kerran viikossa vähintään 22 viikon ajan tai kunnes tutkimus oli lopussa. Potilasryhmät muodostettiin tietokeen avulla niin että molemmat olivat niin identtisiä kuin mahdollista taudin lähtötilanteen, lääkityksen, iän ja muihin paranemiseen vaikuttaviin seikkoihin nähden.

Potilaista tutkittiin haavojen paranemista, ihon happiosapainetta, TNF-α:n tasoja sekä CD34-positiivisten hematopoiettisten progenitorisolujen tasoja. Endoteelin progenitorisolut kehittyvät viimeksi mainituista.

Tulokset olivat lupaavia ja mielestäni jopa yllättävänkin hyviä ottaen huomioon kehnohkon hoitomenetelmän ja edellisen – tosin eri tautia koskevan tutkimuksen – vain lievästi positiiviset tulokset. Otsonia saaneilla haavat paranivat selvästi paremmin. Aluksi haavojen keskikoko oli molemmissa ryhmissä noin 4 cm², kun se otsonia saaneilla oli pudonnut 0,5 cm²:een, eli käytännössä valtaosalla haavat olivat umpeutuneet kokonaan. Kontrolliryhmässä haavojen koko sen sijaan kasvoi 5 cm²:een 22 viikon tutkimusjakson aikana.

Ihon happiosapaine nousi otsonia saaneilla niin ikään merkittävästi. Yksilökohtaisesti muutokset vaihtelivat, mutta keskimäärin nousua tapahtui jopa 20 mmHg. 30 mmHg:n happiosapainetta pidetään ratkaisevana, jotta haavat voisivat alkaa parantua. Otsonia saaneilla vain 35,1 % potilaista oli tämän rajan yläpuolella hoitojen alussa, kun hoitojen jälkeen peräti 84,4 %:lla happiosapaine oli noussut tämän rajan yläpuolelle. Kontrolliryhmässä tapahtui päin vastoin. Aluksi 35,5 % oli kriittisen rajan yläpuolella, mutta hoitojen lopussa vain 15,1 %. Luonnollisesti ero ryhmien välillä oli tilastollisesti merkittävä (P < 0,001).

Tulehdusarvojen kohdalla tulokset olivat vastaavia. Tulehdusmarkkereista tosin tutkittiin ainoastaan TNF-α:n pitoisuutta. Ennen hoitoja se oli molemmissa ryhmissä pääosin 200-250 ng/l. Hoitojen lopussa se oli otsoniryhmällä pienentynyt puoleen, kun plaseboryhmässä oleellista muutosta ei tapahtunut. Myös tässä tapauksessa ero ryhmien välillä oli tilastollisesti merkittävä (P < 0,001).

Endoteelin eli verisuonten sisäpinnan solut tuottavat  erästä proteiinia, jolla on tietty reseptori, josta käytän kirjainlyhennettä KDR. CD34- ja KDR-solujen osuus oli molempien ryhmien potilailla huomattavan alhainen ennen hoitoa – keskimäärin 0,014 %, kun  se terveillä on noin 0,034 %. Hoitojen jälkeen plaseboryhmässä ei tapahtunut muutoksia, mutta otsonia saaneilla se oli noussut jopa 0,05 %:iin eli terveitäkin ihmisiä paremmaksi. Potilaiden ihon happiosapaine korreloi selvästi CD34/KDR-solujen nousun kanssa. Tämä viittaa verisuonten ja niiden sisäpintojen huomattavaan uudistumiseen.  Vastaavasti TNF-α:n suhteen nähtiin selkeä antikorrelaatio, josta voidaan päätellä, että otsoniterapia vaimensi tulehduksen. Sen seurauksena syntyi CD34/KDR-soluja, jotka erilaistuivat endoteelin progenitorisoluiksi. Nämä solut saivat aikaan verisuonten uudelleenmuodostumisen ja edelleen paransivat hapenkuljetusta hapenuutteesta kärsiville alueille. Tämä luonnollisesti johti niin haavojen ja kuolioiden paranemiseen kuin myös kivun poistumiseen.

Tutkijat itsekin pitivät tuloksiaan lupaavina. Kroonisesta raajojen iskemiasta kärsivillä potilailla on huomattavasti kohonnut kuolemanriski ja noin neljännes potilaista amputoidaan vuoden sisällä. Tässä tutkimuksessa tulokset olivat erityisen positiivisia, sillä yksikään ei kuollut raajojen iskemiaan liittyviin oireisiin eikä joutunut amputoitavaksi hoitojakson aikana. Hoidot itsessään olivat hyvin turvallisia ja siedettyjä. Erilaisia oireita kyllä havaittiin hoitojen aikana, mutta ne eivät eronneet plaseboryhmästä olennaisesti, joten hoitojen aiheuttamia ne eivät olleet.

Hyvistä tuloksista huolimatta olen edelleen sitä mieltä, ettei suppea otsoni-autohemoterapia ole paras mahdollinen hoitokeino tämänkaltaisiin oireisiin. Esimerkiksi Di Paolo ym (2005) saivat jopa selvästi parempia tuloksia suonensisäisellä EBOO-menetelmällä ainoastaan seitsemässä viikossa, vaikka heidän potilaansa olivat keskimäärin jopa huonokuntoisempia. Siitä huolimatta tämä tutkimus osoittaa, että jopa suppealla autohemoterapialla saadaan hyviä tuloksia, jos hoitoja annetaan riittävän usein. Edellisessä, kroonisia sydänhäiriöitä koskevassa tutkimuksessa, hoitoja annettiin pääosin vain kerran kuukaudessa (Torre-Amione ym. 2008), kun tässä niitä annettiin pääosin kerran viikossa. Hoitomuoto on kuitenkin sen verran yksinkertainen ja nopea suorittaa, että sitä voi minunkin mielestä aivan hyvin käyttää tukihoitomuotona suonensisäisten hoitojen ohella.

Tutkimuksen huomattavana ansiona pidän erityisesti sitä, että siinä selvitettiin sellaisia otsoniterapian mekanismeja, joita ei minun tietääkseni ole aiemmin selvitetty. Tällä tarkoitan juuri endoteelin progenitorisolujen lisääntymistä otsoniterapian seurauksena. Tämä selittää omalta osaltaan verisuonten uusiutumista ja parantunutta hapenkuljetusta erityisesti hapenpuutteesta kärsivillä alueilla.

Viitteet

Bocci, Velio, Non-specific immunomodulation in chronic heart failure. Lancet 371: 2083, 2008a. PubMed

Bocci, Velio, The failure of the ACCLAIM trial is due to an irrational technology. International Journal of Cardiology [In press 2008b, e-pub ahead of print]. Abstract

Di Paolo, N.; V. Bocci; D. P. Salvo; F. Palasciano; M. Biagioli; S. Meini; F. Galli; I. Ciari; F. Maccari; F. Cappelletti; M. Di Paolo & E. Gaggiotti, Extracorporeal blood oxygenation and ozonation (EBOO): A controlled trial in patients with peripheral artery disease. International Journal of Artificial Organs 28(10): 1039-1050, 2005. Abstract

Krivatkin, Sergei L., The Experience of Ozonotherapy in dermatovenereological Dispensary. Preliminary Data. In: Ozone in Medicine: Proceedings of the 11^th Ozone World Congress (Stamford, CT., International Ozone Association, Pan American Committee) M-3-5-M-3-11, 1993.

Krivatkin, Sergey L. & E. V. Krivatkina, Photo-, phyto- and frostbite- provoked cases of contact dermatitis cured with O3 [abstract]. Contact Dermatitis 50(3): 191, 2004.

Marfella, Raffaele; Carlo Luongo; Antonino Coppola; Margherita Luongo; Paola Capodanno; Roberto Ruggiero; Luigi Mascolo; Immacolata Ambrosino; Celestino Sardu; Virginia Boccardi; Biagio Lettieri; Giuseppe Paolisso, Use on non-specific immunomodulation therapy as a therapeutic vasculogenesis strategy in no-option critical limb ischemia patients. Atherosclerosis [In press 2009, epub ahead of print]. Abstract

Sporter, R. J.; J. H. Kim & W. H. Frishman, Device-based nonspecific immunomodulation therapy (Celacade), and its potential role in the treatment of chronic heart failure. Cardiology in Review 16(6): 280-287, 2008. Abstract

Torre-Amione, Guillermo; Stefan D. Anker; Robert C. Bourge; Wilson S. Colucci; Barry H. Greenberg; Per Hildebrandt; Andre Keren; Michael Motro; Lemuel A. Moyé; Jan Erik Ottestad; Craig M. Pratt; Piotr Ponikowski; Jean Lucien Rouleau; Francois Sestier; Bernard R. Wilkelmann & James B Young, Results of non-specific immunomodulation therapy in chronic heart failure (ACCLAIM trial): a placebo-controlled randomised trial. Lancet 371: 228-236, 2008. Abstract