September 22, 2011 - Miika Sallinen

Uusi kaksoissokkotutkimus otsoniterapian käytöstä diabeettisten säärihaavojen hoidossa

Otsonin käyttö haavanhoidossa lienee tuttu aihe niille, jotka ovat seuranneet kirjoituksiani enemmän. Reilu pari vuotta sitten kirjoitin kattavan pitkähkön tutkielman koskien juuri haavanhoitoa otsonilla. Sen lisäksi näiltä sivuilta löytyy lukuisia muita artikkeleita aiheesta. Palaan haavanhoitoon jälleen kerran perustelluista syistä. Vaikka aiheesta on ilmestynyt lukuisia tutkimuksia, suuri osa niistä on julkaistu varsin vähäpätöisissä tiedelehdissä. Monet on julkaistu muulla kielellä kuin englanniksi, ja siksi ne eivät tavoita tieteentekijöiden suurta enemmistöä. Osaa ei ole lainkaan indeksoitu tärkeimpiin tietokantoihin, joten niiden löytyminen on sattumankauppaa. Jäljelle jääneistäkin osa on tutkimuksena laadultaan heikohkoja siinä mielessä, että potilasmäärät ovat pieniä, tai mukana ei ole vertailuryhmiä, jossa hoitoa verrattaisiin yleisesti käytössä olevaan menetelmään tai plaseboon. Toki korkealaatuisiakin tutkimuksia on, kuten vaikkapa Martínez-Sánchezin ym. (2005) tutkimus kuuden vuoden takaa. Tämä tutkimus on kuitenkin tehty Kuubassa, ja vaikka sen tekemiseen osallistui myös arvostettuja italialaisia tutkijoita, on ymmärrettävää, että siihen halutaan varmennuksia. Yksittäinen tutkimus kun ei sinällään vielä osoita mitään sitovasti. Vasta kun tulokset on pystytty toistamaan useissa toisistaan riippumattomissa tutkimuslaitoksissa, voidaan puhua vahvasta todistusaineistosta.

Lääketieteellisissä tutkimuksissa suositaan vahvasti kaksoissokkomenetelmää. Kaksoissokkoutuksella tarkoitetaan tutkimusmenetelmää, jossa potilaat jaetaan kahteen tai useampaan ryhmään. He eivät itsekään tiedä, mitä hoitoa he saavat. Yhtä tietämättömiä potilaiden hoidoista ovat myös lääkärit, jotka suorittavat hoidot ja tutkivat potilaan. Vasta lopputuloksia analysoivat henkilöt tietävät, mitä hoitoa kukin potilas oli saanut. Tällaisilla menetelmillä on puolensa. Mikäli ryhmien välillä on tilastollisesti merkittävä ero, voidaan todeta lääkkeen olevan tehokasta. Usein tällaisissa tutkimuksissa käytetään vertailulääkkeenä plaseboa eli lumelääkettä. Näin ollen kaksoissokkotutkimusten eettisyys on kyseenalaista varsinkin sellaisissa taudeissa, jossa potilaan lääkitseminen lumelääkkeellä saattaa vaikuttaa taudin etenemiseen hyvin negatiivisesti.

Joskus olen jopa kuullut väitteen, että mikäli kaksoissokkotutkimuksia ei ole, on epäeettistä väittää hoidon tehoavan. Tämä on täyttä puppua. Kaksoissokkotutkimukset tarjoavat luotettavaa todistusaineistoa, mutta ne eivät suinkaan ole ainoa keino saada sitä. Eettiseltä kannalta on paljon perustellumpaa verrata tutkittavaa lääkettä jo tunnettuun ja hyväksyttyyn tehokkaaseen hoitoon. Mikäli ryhmien välillä ei ole eroja tai mikäli uusi lääke on jopa parempaa, se voidaan niin ikään todeta tehokkaaksi. Myös tällainen tutkimus voidaan joskus toteuttaa sokkouttamalla lääkärit ja/tai potilaat. Usein näin ei kuitenkaan tehdä, sillä lääkevalmistaja ei ymmärrettävästi halua verrata tuotettaan toimivaan tehokkaaseen hoitoon. Tehon osoittamiseksi riittää, että uusi lääke on tehokkaampaa kuin plasebo. Miksi siis riskeerata ja verrata sitä toiseen lääkkeeseen. Silloinhan voi käydä niin, ettei uusi lääke olisikaan tehokkaampaa, ja se markkinoinnille ei olisi perusteita – ei ainakaan korkeaan hintaan.

Lääkeyhtiöt ovatkin pyrkineet luomaan mielikuvaa, että vain plasebokontrolloidut kaksoissokkotutkimukset olisivat tieteellisesti merkittäviä. Koska varsinkin laajojen kaksoissokkotutkimusten toteutus on erittäin kallista, vain harvoilla tahoilla on niihin resursseja. Näin ollen suuret lääkevalmistajat ovat etuoikeutetussa asemassa pieniin toimijoihin verrattuna, ja tämä epäilemättä sopii niille. Sen vuoksi on hyvin ymmärrettävää, että muunlaisia tutkimuksia vähätellään paljon.

Tosiasia kuitenkin on, että jo yksittäinen tapauskertomus voi olla osoitus merkittävästä tehosta. Tällä en tietenkään tarkoita sitä, että jos henkilö A on parantanut flunssansa käärmeöljyn avulla, se olisi tehokasta. Flunssasta kun yleensä paranee ilmankin. Sen sijaan on olemassa vakavia tauteja, joihin lääketiede ei tunne tehokasta hoitoa. Mikäli tällaiseen tautiin löytyy tehokas hoito jostain ei-konventionaalisesta menetelmästä, voi jo yksittäistapaustakin pitää merkittävänä todisteena. Tietysti silloinkin on aina olemassa sattuman mahdollisuus, mutta mikäli näitä yksittäistapauksia ilmenee enemmänkin, sattuman todennäköisyys jää häviävän pieneksi.

Olen kirjoitellut useista tutkimuksista niin kirjoissa, tutkielmissa, lehtiartikkeleissa, nettisivuilla kuin milloin missäkin. Valtaosa kirjoituksista käsittelee tutkimuksia, joita ei ole tehty kaksoissokkoperiaatteella. Onpa joku esittänyt väitteenkin, ettei otsoniterapiasta sellaisia ole edes olemassa. Tämä ei pidä paikkaansa, vaikka niiden määrä on kokonaisuudessaan melko vähäinen. Uutta tutkimusta tehdään kuitenkin jatkuvasti, ja myös kaksoissokkotutkimuksia ilmestyy aika-ajoin. Niin kävi aivan vastikään, kun israelilainen tutkimusryhmä (Wainstein ym. 2011) teki varsin hyvälaatuisen tutkimuksen diabeettisten säärihaavojen hoidosta otsonilla.

Säärihaavat ovat diabeetikoilla varsin yleisiä. Niiden syynä ovat niin hermostolliset oireet kuin heikko verenkierto. Neuropatia vie jalasta tunnon ja saattaa muuttaa sen muotoa aiheuttaen painetta ja lopulta kudosvaurioita ja haavan muodostumisen. Heikko verenkierto myös ehkäisee tehokkaasti haavan paranemista ja edesauttaa pientenkin nirhaumien kehittymistä suureksi säärihaavaksi. Haavat infektoituvat helposti, ja monessa tapauksessa jalat joudutaan amputoimaan. Koska paraneminen – silloin kun se edes tapahtuu – on hidasta, haavanhoito sairaalapäivät mukaan lukien tulee kalliiksi ja kuormittaa huomattavasti terveydenhoitojärjestelmää. Tutkijat viittaavatkin laskelmaan, jossa säärihaavaisen diabeetikon hoito olisi 5,4-kertaa kalliimpaa, kuin diabeetikon, jolla ei haavaa ole. Näistä kustannuksista 80 % aiheutuu juuri sairaalahoidosta.

Vaikka perinteisillä menetelmillä saadaankin useimmat haavat kuriin, hoitoajat ovat pitkiä. Viime aikoina on hyviä tuloksia saatu erityisesti alipainejärjestelmillä, mutta juuri diabeettisten haavojen kohdalla tulokset eivät ole olleet niin hyviä. Painekammiohappi on ollut tehokas menetelmä, mutta niilläkin tulokset diabetespotilailla ovat kiistanalaisia ja hoito on kallista ja saatavilla vain harvoissa paikoissa. Tutkijat olivat tietoisia muutamista otsoniterapiatutkimuksista, mutta halusivat tutkia aihetta vielä syvemmin. Niinpä he päättivät kokeilla ei-invasiivisen otsoniterapian vaikutusta diabeettisten säärihaavojen hoitoon.

Tutkimus suoritettiin kahdessa suuressa sairaalassa, eli E. Wolfsonin lääketieteellisessä keskuksessa sekä Sorokan yliopiston sairaalassa Israelissa. Mukaan otettiin kaikkiaan 61 potilasta, joilla oli Wagnerin luokituksen mukaisesti 2-4 asteen haava, kuitenkin kooltaan enintään 40 cm2 ja vähintään kaksi kuukautta vanha. Mukana oli 1 ja 2 tyypin diabeetikkoja, joilla ei ollut huomattavia oheissairauksia tai esim. raskautta, joka olisi voinut vaikuttaa tutkimuksen läpikäyntiin.

Tutkimus toteutettiin satunnaistettuna kaksoissokkotutkimuksena, jossa potilaat jaettiin kahteen hoitoryhmään. Molemmissa ryhmissä potilaita hoidettiin perinteisellä tavalla, jolloin haavoja tarvittaessa kaavittiin ja sidottiin säännöllisesti. Otsoniterapia toteutettiin ulkoisena pussitushoitona, jossa haavainen jalka asennettiin muoviseen pussiin ja haavan ympärillä kierrätettiin happi-otsoniseosta 26 minuutin ajan kerrallaan. Hoidot jaettiin kahteen vaiheeseen. Aluksi potilaat saivat hoitoja neljä kertaa viikossa neljän viikon ajan, tai kunnes rupea oli muodostunut 50%:iin haavan alueesta. Otsonikonsentraatio tässä vaiheessa oli peräti 80 mg/l. Toisen vaiheen aikana hoitoja annettiin enää kahdesti viikossa 12 viikon ajan ja otsonipitoisuus pienennettiin 40 mg/l:aan.

Kuva 1. Jalan ulkoista pussitushoitoa happi-otsoniseoksella. Kuva otettu Jyväskylässä vuonna 2009, eikä se liity jutun tutkimukseen.

Plaseboryhmässä hoidot suoritettiin täsmälleen samalla tavalla, mutta happi-otsoniseoksen sijaan haavan ympärillä kierrätettiin huoneilmaa. Kaikkiaan 32 potilasta hoidettiin happi-otsoniseoksella ja 29 potilasta huoneilmalla. Ainoastaan laitetta käyttävä teknikko tiesi, mitä hoitoa kukin potilas sai, mutta potilaat ja haavoja tutkivat lääkärit eivät tienneet.

Potilaat kävivät sairaalassa omin päin, ja siksi heillä oli suuri vastuu hoitojakson läpikäymiseen. Valitettavasti monet potilaat olivat poissa vähintään kahdesta hoidosta, joten heidät jouduttiin sulkemaan pois tutkimuksesta. Otsoniryhmässä hoidot kävi suunnitellusti alusta loppuun vain 16 henkilöä ja kontrolliryhmässä 18 henkilöä.

Tuloksia analysoitiin ensimmäisen kerran ensimmäisen neljän viikon hoitojakson jälkeen. Tuolloin otsoniryhmässä haava oli umpeutunut 41%:lla ja kontrolliryhmässä 33%:lla. Tässä vaiheessa ero ryhmien välillä ei vielä ollut tilastollisesti merkittävä (p = 0,34).

Toisen vaiheen jälkeen tehtiin uusi analyysi, jolloin otsoniryhmässä haava oli täysin umpeutunut 81%:lla potilaista ja kontrolliryhmässä 44%:lla. Tällöin ero oli jo tilastollisesti merkittävä (p = 0,03). Kun vielä verrataan sellaisia potilaita, joilla haavan alkuperäinen koko oli alle 5 cm2, kaikilla otsoniryhmäläisillä haava umpeutui, kun kontrolliryhmässä näin tapahtui vain puolella. Ero ryhmien välillä oli tilastollisesti erittäin merkittävä (p = 0,006). Haavat umpeutuivat otsoniryhmässä keskimäärin 4,2±4,9 cm2 ja kontrolliryhmässä 2,7±1,5 cm2. Suurista heitoista johtuen tämä ero ei ollut tilastollisesti merkittävä (p = 0,23).

On kuitenkin todettava, että tutkimuksen aikana yksikään yli 5 cm2 kokoinen haava ei umpeutunut kokonaan, minkä vuoksi tutkijat päättelivät, että 12 viikon hoitoaika ei ole riittävä laajemmille haavoille. Tämä voi pitää paikkansa tämän menetelmän kohdalla, mutta ei välttämättä yleisesti otsoniterapian kohdalla. Hoidon tehoa voidaan nimittäin lisätä antamalla otsoniterapiaa systeemisesti joko suonensisäisesti tai peräsuolihuuhteluna. Lisäksi haavoja voi hoitaa ulkoisesti myös otsonoiduilla öljyillä. Näin tekivät mm. Martínez-Sanchez ym (2005), ja haavojen paranemisnopeus heidän tutkimuksessaan olikin paljon nopeampaa.

Toinen kritiikin aihe tähän tutkimukseen liittyen, on sen ensimmäisessä vaiheessa käytetty suuri otsonikonsentraatio. Aloituspitoisuus oli 80 mg/l, mikä on tarpeettoman korkea. Noin yleisesti turvarajana pidetään juuri tuota 80 mg/l pitoisuutta, sillä sitä suuremmat pitoisuudet aiheuttavat soluvaurioita kuten esimerkiksi punasoluhajoa (esim. Shinriki 1998, Travagli ym. 2006, 2007). Koska ihmisissä on yksilöllisiä eroja, tästäkin ylärajasta olisi hyvä tulla hieman alaspäin ja aloittaa esimerkiksi 60 mg/l pitoisuudella, jolloin herkempienkin henkilöiden solut sen varmasti sietävät. Näin suositellaan mm. Madridin julkilausumassa (Madrid Declaration 2010), jonka on toistaiseksi allekirjoittanut 24 eri otsoniterapiajärjestöä ympäri maailmaa. Muuten tutkimusprotokolla oli oikeansuuntainen siinä mielessä, että siinä aloitettiin isoilla pitoisuudella ja piennettiin sitä myöhemmin. Tavallisesti otsoniterapioissa tehdään päinvastoin, mutta haavanhoidossa on tärkeää saada infektiot ja märkiminen nopeasti kuriin, jolloin suuret pitoisuudet ovat alussa perusteltuja.

Tutkimuksen heikkoutena oli myös sen suppeus, kun huomioi että vain 34 potilasta kävi sen loppuun. Toki tuokin potilasmäärä oli riittävä tilastollisen eron saamiseksi, mutta suuri keskeyttäneiden määrä tarkoittaa sitä, etteivät ryhmät välttämättä lopullisessa analyysissä olleet täysin vertailukelpoisia keskenään. Myös tutkijat tiedostivat tämän, mutta totesivat että siitä huolimatta otsoniterapiasta saadaan kliinistä hyötyä erityisesti silloin kun se yhdistetään perinteiseen hoitoon, ja kun haavan koko on vielä alle 5 cm2.

Viitteet:

Madrid Declaration on Ozone Therapy. Approved at the “International Meeting of Ozone Therapy Schools” held at the Royal Academy of Medicine in Madrid on the 3rd and 4th of June, 2010, under the auspices of the Spanish Association of Medical Professionals in Ozone Therapy (AEPROMO), Madrid, June 4, 2010

Martínez-Sánchez, Gregorio; Saeid M. Al-Dalain; Silvia Menéndez; Lamberto Re; Attilia Giuliani; Eduardo Candelario-Jalil; Hector Álvarez; José Ignacio Fernández-Montequin & Olga Sonia León, Therapeutic efficacy of ozone in patients with diabetic foot. European Journal of Pharmacology 523(1-3): 151-161, 2005. Abstract, Full text PDF

Shinriki, N.; T. Suzuki; K. Takama: K. Fukunaga; S. Ohgiya; K. Kubota & T. Miura, Susceptibilities of plasma antioxidants and erythrocyte constituents to low levels of ozone. Haematologia 29: 229–239, 1998. Abstract

Travagli, Valter; Iacopo Zanardi & Velio Bocci, A realistic evaluation of the action of ozone on whole human blood. International Journal of Biological Macromolecules 39(4-5): 317-320, 2006. Abstract

Travagli, Valter, Iacopo Zanardi; Antonella Silvietti & Velio Bocci, A physicochemical investigation on the effects of ozone on blood. International Journal of Biological Macromolecules 41(5): 504-511, 2007. Abstract

Wainstein, Julio; Ze’ev Feldbrin; Mona Boaz & Ilana Harman-Boehm, Efficacy of Ozone-Oxygen Therapy for the Treatment of Diabetic foot ulcers. Diabetes Tecchnology & Therapeutics 13(11), 2011 [Epub ahead of print]. Abstract